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 “我认为做研究就好像是旅行,去到一个从未有人涉足的地方。这事实上是一个作为科学家的优势,因为我们可以有机会看到一些别人从未见过的东西,这是很令人激动的。杨万里的诗《庚子正月五日晓过大皋渡》描绘了这样一个情景,是说我们坐着渡船去寻找一个小村庄,但是视野被雾笼罩,只能凭鸡鸣狗吠之声辩明前方村落所在。当我们最终到达目的地的时候,渡船上积满了厚厚的霜,我在雪白的船板上踏上了第一行脚印。因此,作为科学家,我们都希望能够在自己的科研领域留下第一个脚印,在科学的历史上写上新的一页。”——卢煜明

2016未来科学大奖生命科学奖获奖者卢煜明,在接收凤凰卫视采访的时候说了上述一段话,将科学研究描述得这么诗意还是第一次听到。

诗意科学路

卢煜明是典型的学霸,先在剑桥大学学习基础医学。1986年毕业后,他又进入牛津大学攻读内外全科医学学位,之后在牛津分别获得哲学博士和医学博士。可能和他的家庭和成长经历有关,这个双料博士还是一个喜欢艺术的文艺男神。卢煜明出生在一个典型的严父慈母的中国式家庭。父亲是精神科医生(香港青山医院前院长卢怀海),母亲是音乐老师,他还有一位弟弟。卢爸爸虽然平时自己工作很忙,但仍然对两个儿子严格管教。

卢爸爸要做会议发言的彩排时,会让儿子们当听众,甚至会让小卢煜明给他准备幻灯片。卢煜明简直就是在院长级别的医学讲习中长大的。卢爸爸还鼓励小卢煜明多画画,因为这是医学学习的基础。他经常说,一幅画作胜过千言万语(A Picture is worth a thousand words)。卢妈妈则擅长钢琴和声乐,也会把自己的技能向两个孩子倾授。不过似乎卢弟弟对钢琴更加热情,也学得更好。

卢煜明对音乐则爱恨交加,最终却找到了音乐的另一个点——创造。“我遇到问题有我自己的解决方式。光学弹琴,我觉得很无聊的,但如果设计一种演凑方法,我可能会更感兴趣。”少年时期的卢煜明总是对科学的世界保有无穷好奇心,特别喜欢阅读《国家地理》、《科学美国人》、《Discovery》等杂志,跟着文章一起思考,要是发现自己的想法能和专家们重合,那可要兴奋死了。  

PCR改变了他的人生也改变了世界   

在科学和艺术的双重熏陶下长大的卢煜明选择了剑桥,花了两年时间完成医学预科课程,第三年研究基因克隆。后来在牛津接受临床训练期间,他还抽空去两位教授的实验室工作。就是在那里,他听到年轻研究员John Bell解释当时的高新科技PCR(聚合酶链式反应,其最大特点是能将微量的DNA大幅增加),说这门技术将给生物医学界带来一场大革命。

PCR一下子点燃了卢煜明的探索欲,他马上向Bell请教并开始实验。但1987年的PCR技术还很青涩,他们的实验出现了很多假阳性,结果被嘲笑了。但他马上又有了一个更“可笑”的点子:1969年曾有人检测到孕妇的血液中有胎儿的细胞,那为什么不用来做产前诊断?

“胎儿掉到母体里的细胞才多少?简直大海捞针啊!” 面对嘲笑他很不服气,因为那时的产前诊断仍依赖血清学检查,但检出率只有70%;或者通过羊膜腔穿刺,却要承担 0.5% 的流产风险。所以卢煜明仍然不愿放弃这个极具应用前景的想法,绞尽脑汁要想出来如何验证。没想到在一个饭局上听同事谈论生男生女的问题时,他突发奇想:如果孕妇怀的是男孩,那她的血液中就应该有含 Y 染色体的细胞。换言之,要是在孕妇身上检测到 Y 染色体上的序列,那这些序列一定来自胎儿。 

他马上着手用PCR来检测这些Y序列,果然有!测试了19名孕妇,其中12名孕妇的外周血中检测到了Y染色体特异的序列,最后都产下男孩;而另外7名未检测到这Y列的孕妇都生了女孩。这个发现被刊登在1989年的《柳叶刀》上。这个小成果让他来了劲,继续攻读牛津的 PHD。他想把这门技术用于临床。但前期的实验结果如同别人嘲笑的一样,孕妇血循环中的胎儿细胞真的太少了。他们做不出,假阳性很多,别人做也一样。从此,他开始了捕捉胎儿细胞的漫漫征途。 

不过这期间有一件很幸福的事情,他在朋友的介绍下遇见了灵魂伴侣黄小玲(Alice)。黄小玲是他那段旷日持久的探索中精神与生活的陪伴。她开朗明媚,举止优雅,也和他一样对科学充满热情,喜欢探索未知。“和她交谈总能带来新的视角,新的理解。”

卢煜明与妻子黄小玲卢煜明与妻子黄小玲

从方便面中煮出改变世界的答案

卢煜明漫长的捕捉胎儿细胞的探索一直持续到1996年,那个夏天真的很煎熬,再测不出来就要放弃,换个方向了。但幸好9月突然遇到了转机。《Nature Medicine》发表的两篇文章报道了在癌症患者的血浆中检测到肿瘤的DNA。卢煜明丰富的想象力再次开始发挥作用,肿瘤和胎儿不是一样的吗?肿瘤和胎儿都要靠患者/母体的营养来生存,一定有互相沟通的渠道……不得不承认,卢煜明的想象力真的很丰富。

他觉得,肿瘤都能向血浆中释放足够的DNA 被检测到,为什么一个 8 镑大的胎儿就不能?如何将微量的胎儿DNA从母体血浆中提取出来,是卢煜明接下来研究的重点。当时卢煜明并没什么资金,只能用一些很便宜的方法。来自香港的卢煜明因为吃不惯英国的“黑暗料理”,在宿舍自己煮方便面。面饼在沸水中翻滚的那一刹那让卢煜明找到了灵感:如果把孕妇的血浆拿去煮一煮,会发生什么呢?

要知道,血液由血浆和血细胞组成,血浆的90%是水,是运载血细胞和运输代谢废物的主要媒介。一般来说,拿血液出来做实验的第一个步骤,就是把血浆丢掉,去研究血细胞,所以鲜有科学家想到要去血浆里寻找DNA。但用煮面的方法这么一煮,卢煜明发现,在母亲的血浆里面,胎儿DNA的浓度是10%!是血细胞里胎儿DNA浓度的是十万倍!卢煜明陷入狂喜,他甚至不敢相信自己的眼睛,“怎么都没想到,做了八年都没有结果,是因为一直在错误的地方寻找想要的东西”。

图片来自氧分子网图片来自氧分子网

在母体血浆中检测到胎儿DNA只是研究的第一步,善于思考的卢煜明继续通过当时先进的实时定量荧光PCR(Rreal-time PCR)技术继续研究了孕妇血浆中胎儿游离DNA的含量、片段大小、半衰期等特点,并成功利用胎儿游离DNA解决了一些简单的临床问题,比如检测胎儿的性别(因为有些遗传病是跟性别有关的)、胎儿的血型等。

这一年,柳暗花明,煮方便面煮出了名堂,篇名为“Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum(母体血浆和血清中存在胎儿DNA)”的文章很快发表在《柳叶刀》上。

从柳暗花明到登堂入室

如何利用孕妇血浆中的胎儿游离DNA检测唐氏综合征等染色体疾病,是卢煜明接下来一直思考及研究的重点。对胎儿性别、胎儿血型的检测,属于DNA的定性检测,也就是判断有或无,相对简单;而唐氏综合征的检测却是DNA的定量检测,也就是判断多或少,这是有一定难度的。

以唐氏综合征为例,生过孩子的人肯定知道“唐筛”,这是产检中至关重要的一步,“筛”的是胎儿是否存在染色体异常的情况。唐氏综合征这种先天性疾病目前并没有有效的治疗方法。为了确认胎儿的健康,准妈妈们要通过抽羊水的方法做检测。但是把针刺进子宫里去抽羊水,又有0.5%的流产风险。

即使是0.5%的风险,也会让无数准妈妈和妇产科医生们进退两难。尤其是胎儿患唐氏综合征概率较高的一个群体往往是高龄产妇,产检中万一胎儿受到什么危害,再怀孕也更为艰难。

卢煜明首先尝试数字PCR技术检测孕妇血浆中的总DNA并通过一定算法判断胎儿是否患有唐氏综合征,研究成果于2007年发表,但是数字PCR技术的准确性也不是很好,最好的方法应该是采用NGS技术 。NGS(下一代测序技术,能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列读取)。

卢煜明与当时正在研究将NGS用于染色体疾病的检测的亚太区测序部门总监周代星博士合作,两人于2008年完成了无创DNA产前检测(NIPT)检测技术的初步验证,该技术除了杜绝让人纠结的“0.5%”的风险,还有一个好处就是可以更早地进行产检,在母亲怀孕第十周的时候就可以知道胎儿的健康情况,比抽羊水可以早进行6-8周。而就准确率而论,以唐氏综合征为例,无创产检技术的准确率是99.7%。至此,卢煜明成为“无创产前检测之父”。

从《哈利·波特》到胎儿全基因组图谱

基于胎儿游离DNA的NIPT检测成功应用于临床检测后,“接下来还有什么可以做?能否将整个胎儿的基因图谱做出来?”善于钻研,永不止步,就是对卢煜明教授的最好诠释。

人类基因图谱有60亿个密码,卢煜明教授刚开始并不知道怎么做。2009年夏的一天,卢教授为了散心,与太太一同走进影院观看最新上映的3D大片《哈利·波特与混血王子》。当片头中“Harry”的“H”从屏幕缓缓飘出时,像闪电似的一下子击中了卢教授。“H”,形似DNA双螺旋结构,让他想起一个众所周知却一直被忽视的点:孩子的遗传物质来自双方父母,因此可以用父母的基因组数据作为蓝本,将胎儿的DNA碎片连接起来 。这一刹那的顿悟宛如夏夜惊雷,为胎儿全基因组图谱的绘制打开了一条全新的途径。

图片来自氧分子网图片来自氧分子网

很快,2010年底,卢教授带领的团队与合作多年的美国科学家Charles Cantor一起,首次在孕妇外周血浆中获得了胎儿的全基因组图谱。2010 年 12 月的《Science Translational Medicine》上刊登了胎儿的全基因组图谱( Sci Transl Med。 2010, 2(61)。61-69。 | 测序深度和基因组中的 GC 含量)。

染色体示意图(外环)由pter-qter 顺时针排列(着丝粒为黄色)。其他(由外到内):GC 含量(绿;范围:30-55%),总测序深度(红;每 SNP 40-100 reads),胎儿特异性读取测序深度(蓝;每 SNP 1-8 reads)。 图片来自解螺旋网。染色体示意图(外环)由pter-qter 顺时针排列(着丝粒为黄色)。其他(由外到内):GC 含量(绿;范围:30-55%),总测序深度(红;每 SNP 40-100 reads),胎儿特异性读取测序深度(蓝;每 SNP 1-8 reads)。 图片来自解螺旋网。

未来科学大奖为什么青睐卢煜明?

卢煜明教授划时代意义的胎儿游离DNA的发现,加上NGS技术的发展,催生了NIPT的不断研究及临床转化,有望在将来改变遗传疾病的诊疗方式。新的科学发现结合新的技术,带动整个产业革新。正是因为卢煜明为推动人类健康事业发展做出的卓越贡献。2016年9月19日,未来科学大奖召开新闻发布会宣布,卢煜明荣获首届未来科学大奖生命科学奖,奖金100万美元。

消息一出,数十家媒体报道,甚至连香港特区行政长官梁振英都在个人网页上表示了关注。

图片来自氧分子网图片来自氧分子网

当卢煜明接到获奖的电话时,他停顿了4秒,说“这真的太突然了”。“我在这个领域做了20年了。开始人们认为我这种方法不大可能有实用价值。我真心感谢科学奖委员会肯定我们团队的工作。但是这不是我个人的工作,是团队的工作,感谢我的学生和同事,我1997年回香港时,Rossa Chiu、Allen Chan像我的兄弟姐妹一样。我也很幸运,亚洲对科学的兴趣也在增长,希望更多的人会做科学,希望大家认为科学的未来在中国,更多的天才青年会站在这里,对世界产生影响。谢谢!” 

北京生命科学研究所所长、未来科学大奖科学委员会成员王晓东在宣读颁奖理由时表示,科学委员会认为,“第一届未来科学大奖生命科学奖,没有一个比卢教授这个发现对我们的未来有更大的影响。”王晓东给出了一组数字,仅在中国,现在每年都有超过100万孕妇在做这样的检查,全世界有超过90个国家,在使用基于卢教授这个科学发现的检查。

来源:未来论坛微信公众号   时间:2018年09月06日

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